Nach einem erfolgreichen Abschluss an der School of Fine Arts, der Howard Unversity in Washington DC, steht Susan Kelechi Watson das erste Mal 2004 vor der Kamera in „Die Straßen von Philadelphia“, gefolgt von einem Besuch der Serie The Jury. Ihre erste größere wiederkehrende Rolle ergattert die junge Schauspielerin im selben Jahr. In zwölf Episoden spielt sie Emma St. Claire in Third Watch.
Auch danach stattet sie immer wieder bekannten Serien einen Besuch ab. In Law & Order: Trial by Jury, Medium, Kidnapped, NCIS, Numb3rs, „Eden“ und The Good Wife kann man sie zwischen 2005 und 2012 entdecken, bevor sie dann als Louis C.K.s Ex-Frau Janet für die Comedy-Serie Louie angeheuert wird. Über zwei Jahre und für zwölf Episoden bleibt sie der Serie treu.
Nach Ende ihres Engagements als Janet spielt sich ihre Karriere weiterhin hauptsächlich in der TV-Landschaft ab. In Royal Pains und Almost There taucht sie nur in einer Folge auf. Dafür wirkt sie in wiederkehrenden Rollen als Ellie in The Blacklist (2013 bis 2016) und als Cindy in The Following mit.
