Seinen Namen hat er einem berühmten Vorfahren zu verdanken, dem Physiker und Autoren Silas Weir Mitchell, der im 19. Jahrhundert lebte. Dessen Nachfahr wird unter dem Namen Silas Weir Mitchell Neilson in Philadelphia geboren. Er hat drei Schwestern und einen Bruder. 1991 macht Silas Weir Mitchell seinen Abschluss an der Brown University in den Fächern Theater und Religion. Anschließend verbringt er einige Zeit in New York, wo er in kleineren Theaterproduktionen spielte. Er nimmt an einem dreijährigen Theater-Programm der University of California, San Diego teil, wo er 1995 den akademischen Grad des Master of Fine Arts erlangt.
Erste Auftritt im Fernsehen folgen im selben Jahr in den TV-Serien Palm Beach Duo und The Marshal. Bis zum Jahr 2000 folgen zahlreiche Gastauftritte in Serien sowie kleinere und größere Rollen in Fernseh- und Kinofilmen. So ist er in einzelnen Episoden der Serien Emergency Room, The X-Files und Pretender zu sehen.
Mit einem zwei Episoden langen Auftritt in der Serie The Practice im Jahr 2000 beginnen seine Rollen, länger zu werden. Es folgen zwei Episoden NYPD Blue und Nash Bridges sowie fünf Episoden in der Erfolgsserie 24.
Silas Weir Mitchell setzt seine Laufbahn als Kurzzeitfigur in Serien fort, zu seiner Filmographie zählen unter anderem die Serien Six Feet Under, CSI:Miami, Crossing Jordan, Medium, JAG, CSI:Crime Scene Investigation, Monk, Without A Trace, Cold Case, Dexter, The Closer, The Shield, Law & Order, Numb3rs, The Mentalist und The Good Guys. In vielen Fällen spielt er einen psychisch gestörten oder labilen Charakter.
Auch auf der großen Leinwand kann man den Schauspieler hin und wieder erleben, zum Beispiel in dem Film „The Whole Ten Yards“ mit Bruce Willis aus dem Jahr 2004.
2005 landet Silas Weir Mitchell die Rolle als psychisch gestörter Häftling, Charles „Haywire“ Patoshik, in der Serie Prison Break, der er in den Jahren 2005 und 2007 für neun Episoden erhalten bleibt.
Auch in My Name is Earl kann er überzeugen, insgesamt ist er in sechs Episoden der Serie zu sehen.
2011 bekommt er eine Hauptrolle in der Serie Grimm, die von dem Polizisten Nick (David Giuntoli) handelt, der die Gabe hat, auch die märchenhafte Seite der Welt zu sehen. Silas Weir Mitchell spielt Monroe, einen Freund der Hauptfigur und avanciert damit schnell zu einem der beliebtesten Charaktere der Serie.
