John Cusack hat das Talent vermutlich von seinem Vater geerbt, der ebenfalls Schauspieler war, allerdings nicht so erfolgreich wie seine drei Kinder: John, Ann und Joan. Bereits Mitte der 80er erlangte John Cusack Ruhm mit Filmen wie „Better Off Dead...“ (1985) oder „Stand by Me“ (1986).
In den 90ern erschien Cusack unter anderem in dem Film-Noir-Thriller „The Grifters“ (1990), dem politisch angehauchten Drama „True Colors“ (1991) oder in der Komödie „Grosse Pointe Blank - Ein Mann, ein Mord“ (1997). Zu seinem abwechslungsreichen Resümee zählen ebenfalls der Blockbuster „Con Air“ (1997), das Drama „Beeing John Malkovich“ (1999), die Musik-Komödie „High Fidelity“ (2000) oder die Romanze „Weil es dich gibt“ (im Original: „Serendipity“, 2001).
In dem hochkarätig besetzten Thriller „Das Urteil“ (2003) porträtierte Cusack eines der Jurymitglieder, in Roland Emmerichs Apokalypse-Drama „2012“ spielte er die Hauptrolle, wie auch in „Shanghai“ (2010). 2012 gibt er Edgar Allen Poe in „The Raven“ (2012) und ist als Todeskandidat in „The Paperboy“ (2012) zu sehen sein. Außerdem steht das Drama „The Butler“ in dem Cusack Richard Nixon verkörpert, auf seinem Resümee.