In der Serie Samantha Who? geht es um die Samantha Newly (Christina Applegate), die Opfer eines Unfall mit Fahrerflucht wird. Nach acht Tagen erwat sie aus einem Koma. Als Folge hat sie eine Amnesie und muss versuchen ihr Leben, ihre Beziehungen und sich selbst neu zu ordnen. Ihre Familie und Freunde scheinen jedoch irgendetwas vor ihr zu verheimlichen. Nach einer Weile beginnt sie zu begreifen, dass sie in ihrem früheren Leben eine unerträgliche Person war, die mehr Feinde als Freunde hatte. Als Samantha herausfindet, dass der Unfall eigentlich ein Mordversuch war, ist sie wenig überrascht.

Ebenfalls mit an Board sind Kevin Dunn, Jennifer Esposito, Jean Smart, Melissa McCarthy, und Tim Russ.

ABC Television Studio stellt die Serie in Zusammenarbeit mit Brillstein-Grey Entertainment her.

Die Story zu der Serie Samantha Who? stammt von der Romanautorin Cecelia Ahern (P.S. Ich liebe Dich.) sowie Autor und Produzent Don Todd (Ugly Betty, Girls on the Bus, Soccer Moms). Todd wird die Serie zusammen mit Peter Traugott (Jake in Progress) als Executive Producer begleiten.